警惕低概率事件的發生:哪些靶向藥物有治療相關肺毒性?

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樓主 2020-05-12 12:36:11
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醫脈通導讀

靶向治療是通過干預分子實體和/或生物通路進行治療的一類藥物。由于其機制更為精準,對正常組織的損傷也較小,相比化療來講占據很大優勢。靶向藥物的肺臟毒性較為罕見,但是有可能致命。所以充分了解靶向藥物相關肺毒性是很有必要的。


靶向藥物包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)、絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑、別構抑制劑及免疫檢查點抑制劑等等。它們在不同惡性腫瘤和一些非惡性疾病中廣泛應用。


總體來說,肺毒性的發生率不高。但是肺毒性發生率的范圍應在考慮給予靶向藥物之前,考慮風險受益比時充分考慮進去。


本篇文章將對靶向藥物相關常見和罕見的肺毒性作出簡要總結。


VEGF抑制劑


貝伐珠單抗


貝伐珠單抗是一種被FDA和CFDA批準的IgG1抗VEGF-A單克隆抗體,具有多個適應證。


其潛在的肺臟毒性包括肺栓塞和呼吸困難、肺出血(PH)、間質性肺炎(ILD)等。


總的來說,化療基礎上增加貝伐可以升高致死性不良反應(AE)風險,尤其在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中聯合紫杉+鉑時。


但是發生率還是比較低的。聯合貝伐PH發生率為1.3%,肺栓塞概率為0.7%。


既往Ⅱ期臨床結果表明鱗狀NSCLC與致死性PH發生相關,貝伐改善了鱗癌患者的總生存(OS),但是出血風險從0.7%上升至4.4%。


研究表明咯血和PH總體風險在非鱗NSCLC中發生率為2.3%。


一項Ⅳ期研究表明,在2212名應用貝伐治療的患者中,30名患者出現肺栓塞,28人為3度以上。196名患者出現PH,15人為3度以上。


FDA的上市后分析表明,截止到當時已有96名患者出現ILD。也有出現氣胸的病例,可能與胃腸穿孔有關。


Ⅰ期研究表明6例貝伐聯合放療患者出現了4例的2-3度放射性肺炎。


舒尼替尼


舒尼替尼可以治療腎細胞癌(RCC)和分化良好的胰腺神經內分泌瘤(pNET)。


肺毒性發生率低。有間質性肺炎發生的散在病例報道。


第一例減量后緩解;第二例應用高劑量激素后緩解;第三例出現肺纖維化,應用激素、吸氧、抗生素、停藥等方法后緩解;第四例減量后即緩解。


索拉非尼


索拉非尼是目前肝癌的標準用藥,還能治療腎癌、放射性碘耐藥的甲狀腺癌。


主要的Ⅲ期研究結果結果中無任何索拉非尼相關肺毒性。Ⅳ期的GIDEON研究、SOFIA研究、BATTLE研究中也無報道。


但是在散發病例報道中有人指出索拉非尼可能會與肺炎有一定的相關性。


上市后分析表明,有62例患者應用索拉非尼后出現了肺損傷(總例數為13,600例)。


帕唑帕尼


帕唑帕尼是一個口服的TKI,可以治療軟組織肉瘤。


PALETTE研究中表明,其二線治療可將軟組織肉瘤的PFS從1.6個月提升至4.6個月。


該研究中的246例患者中有8名患者出現肺炎。


抗表皮生長因子受體治療


曲妥珠單抗


曲妥珠單抗治療乳腺癌、胃癌的適應證相信無須贅述。


曲妥珠單抗相關肺毒性很罕見。主要的臨床研究結果中,藥物過敏后出現的嚴重AE是唯一的肺臟相關毒性。心臟毒性導致的慢性心衰會繼發呼吸困難。


也有一些散在病例表明單藥曲妥珠單抗可以引起間質性肺炎。


T-DM1


T-DM1已被批準治療轉移性或復發性HER-2陽性乳腺癌。


肺毒性發生率較低。間質性肺炎的發生率大概為1.1%。應用T-DM1時,也有出現1-2度咳嗽的病例,1例出現了3度咳嗽。


THERESA研究中有一例5級肺炎,1例3級肺栓塞,40例1-3度咳嗽發生。


帕妥珠單抗


帕妥珠單抗是另外一種用于乳腺癌的抗HER-2藥物。肺毒性也較為罕見。


在Ⅱ期臨床中有出現急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的患者(3-4度),也有出現咳嗽和呼吸困難(全等級/3-4度)的患者。


聯合Trastuzumab emtamsine時可見胸腔積液的病例。在新輔助治療的NeoSphere-trial中,沒有肺毒性報道。


聯合卡培他濱時出現1例肺栓塞患者。


西妥昔單抗


西妥昔單抗是一個抗EGFR IgG1單克隆抗體。現在主要用于轉移性結直腸癌(mCRC)治療和頭頸鱗癌(SCCHN)治療。


肺毒性也較為罕見。但是,其氣道超敏反應發生率可達3%。主要在第一次輸液時發生(約90%左右的病例)。


帕尼單抗


帕尼單抗是抗EGFR的人IgG2單克隆抗體。用于RAS野生型的mCRC治療。


肺毒性非常罕見。并且只有一例(<0.5%)的患者出現3度以上輸液反應。


也有十分罕見的肺纖維化出現。


一代抗EGFR TKIs


吉非替尼和厄洛替尼是一代EGFR TKIs。對EGFR突變的NSCLC效果良好。厄洛替尼也有胰腺癌適應證。


多個臨床研究表明,吉非替尼和厄洛替尼與間質性肺炎(ILD)發生密切相關。FDA的50000例吉非替尼上市后分析表明,1%的患者出現了ILD。


最近Meta分析表明接受吉非替尼出現ILD的概率為1.2%。


ILD一般在開始治療后的3-7周發生。


間質性肺炎的管理:臨床醫生在應用TKIs時需要密切注意ILD的發生。尤其是既往有肺纖維化的患者。EGFR-TKIs引起ILD管理最重要的一環就是盡早確診。


ILD的4大診斷標準為:進行性的呼吸困難、伴或不伴咳嗽/發熱、缺乏感染證據、影像學表現符合ILD,如果有條件可以病理證實。


最有用的處理方法包括:停藥、支持治療、激素治療。現在尚無探究激素是否獲益的臨床研究。


大多數患者治療后均可好轉,很小部分患者會出現ILD病情反復。


阿法替尼


阿法替尼是抗EGFR,HER-2,ErbB4的二代TKIs。治療DEL19/L858R突變的NSCLC患者。


LUX-LUNG 3研究表明,ILD發生率在1%左右。2名患者可能死于治療相關呼吸衰竭。


LUX-LUNG 6研究中4度間質性肺炎的發生率<1%,停藥和激素治療后好轉。


LUX-LUNG 1研究中有患者既往存在肺炎惡化的報道。


在HER-2陰性乳腺癌患者的臨床研究中,入組的50例患者中有1例出現致死性的支氣管出血。


拉帕替尼


拉帕替尼是一個小分子TKIs,用于進展期乳腺癌的治療。


肺毒性很罕見。在單藥拉帕替尼Ⅰ期臨床研究中有1例患者出現肺栓塞。


LEAP研究中拉帕替尼聯合卡培他濱的4283例患者,僅有0.2%的ILD、肺炎、肺滲出發生率。肺栓塞的發生率也僅有0.7%。


免疫檢查點抑制劑


免疫檢查點抑制劑最近在各個癌種中均顯現出了良好的療效。包括CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑等。


其不良反應機制與細胞毒治療的不良反應完全不同,稱為免疫相關不良反應(irAEs)。主要的肺毒性為肺炎和肺水腫,其他非irAEs包括咳嗽和呼吸困難等。


抗CTLA-4抑制劑


肺炎發生率較低(<1.5%),其非特異性癥狀包括咳嗽、呼吸困難或發熱,在治療前12周回到停藥后數月均有可能發生。


休息時缺氧、呼氣困難、影像學證據是免疫治療相關肺炎的主要診斷標準。疑似肺炎時,必須經過呼吸科專家會診。


根據不良反應管理指南,出現3-4度肺炎時需停藥。應用激素時,預防激素相關不良反應也應和感染概率增加引起足夠重視。


PD-1抑制劑


PD-1抑制劑的全級肺炎發生率為3%左右,3/4級肺炎發生率≤1%。


有應用PD-1抑制劑發生肺炎致死的病例報道,但是很罕見。


相比與CTLA-4抑制劑,Nivolumab的肺炎發生率較低。但是Pembrolizumab和ipilimumab對比,3-5度肺炎發生率無差異。


PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑


聯合治療時,肺炎的發生率上升。在一項nivolumab聯合ipilimumab的臨床研究中,3-4度肺炎的發生率為6%。


治療相關死亡中也有呼吸衰竭和PH的報道。


ALK抑制劑


克唑替尼


是ALK, ROS-1和c-MET激酶抑制劑,被批準用于ALK陽性的轉移性NSCLC。其肺毒性包括呼吸困難、上呼吸道感染、肺炎、肺栓塞、ILD、ARDS等。


肺炎和ILD比較嚴重,甚至致命。在一項克唑替尼的Ⅲ期臨床研究中,有治療相關ILD和肺損傷致死的報道。


嚴重肺炎的發生率為1.6%。癥狀主要發生在前兩個月,應與疾病進展、感染、放療后改變等相鑒別。發生肺炎后需停藥。


二代ALK抑制劑


色瑞替尼也有導致ILD的風險,在59例患者的Ⅰ期研究中,4例出現ILD,停藥后均緩解。


艾樂替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究中表明,咳嗽是常見的不良反應,發生率為26%。


在125例患者中,有12例出現其他肺部癥狀。包括呼吸困難、缺氧、影像學改變等。



參考文獻

1. Grothey A, Galanis E. Targeting angiogenesis: progress with anti-VEGF treatment with large molecules. Nat Rev

Clin Onco2009;6:507-18

2. Barber NA, Ganti AK. Pulmonary toxicities from targeted therapies: a review. Target Oncol 2011;6:235-43.?l?

A well-documented, rather short review of the known toxicities. A good baseline.

3. Brandes AA, Bartolotti M, Tosoni A, et al. Practical management of bevacizumab-related toxicities in glioblastoma. Oncologist 2015;20:166-75

4. Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA 2011;305:487-94

等等多篇,略.

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