顏寧、高福等科學家解析出NPC1蛋白結構

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樓主 2020-05-22 10:25:49
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人源NPC1蛋白(左)及其與埃博拉病毒GPcl蛋白復合體(右)的結構模型

  近日,清華大學顏寧課題組與中國疾控中心、中科院微生物組高福院士課題組合作的一項最新成果,在世界上首次解析出NPC1蛋白的清晰結構,并初步揭示了它的工作過程,從而為干預、治療罕見遺傳疾病“尼曼—皮克病”和埃博拉病毒打開了新大門。

  顏寧教授過去9年一直針對膽固醇代謝調控通路進行系統的結構生物學與生物化學研究,高福院士一直從事包括埃博拉病毒在內的重大傳染疾病相關病毒入侵機制的結構生物學研究。他們合作的研究論文《NPC1蛋白介導膽固醇轉運和埃博拉病毒入侵的分子機制》,發表在5月26日的《細胞》雜志上。該論文在國際學術界首次報道了人源膽固醇轉運蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷凍電鏡結構,并分析探討了NPC1和NPC2兩個蛋白協作介導細胞內膽固醇轉運的分子機制,同時為理解NPC1介導埃博拉病毒入侵的分子機制提供了分子基礎。

  據悉,“尼曼—皮克病”是一類因為膽固醇、鞘磷脂等脂類代謝失常而導致的罕見遺傳疾病,目前還沒有有效的治療手段。NPC1異常是C型“尼曼—皮克病”的主要致病因素。過去近20年的遺傳和生化實驗發現,NPC1蛋白是膽固醇在人體細胞內不可或缺的搬運工。如果NPC1發生突變,會導致膽固醇在溶酶體中的異常堆積,從而可能導致病人肝臟、腎臟、脾臟甚至腦部的脂類過量積累,造成這些器官發生病變,并可能致死。而要解開NPC1突變會使膽固醇不能正常代謝的謎團,獲取NPC1的清晰結構是關鍵一步。

  據介紹,NPC1是一個由1278個氨基酸組成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白。由于它的分子量過小,而且十分不穩定,利用電鏡對它進行結構生物學研究是一個挑戰。在研究過程中,顏寧研究組開發了一種新型的“隨機相位3D分類”電鏡數據處理方法,從而將這一并不十分穩定的單體膜蛋白結構解析到4.4埃,并且在結構的基礎上通過生化分析初步揭示NPC1和NPC2相互識別轉運膽固醇的分子機制。此外,NPC1還是人體細胞內的埃博拉病毒受體,在埃博拉病毒的入侵過程中發揮著不可替代的功能。顏寧課題組與高福課題組合作,解析出NPC1與GPcl結合體分辨率為6.6埃的冷凍電鏡結構,從而為進一步研究NPC1介導的埃博拉病毒入侵機制和如何通過破壞這一識別界面進行干預提供了分子基礎。


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