靶向治療耐藥了怎么辦?——一文告訴你靶向藥發展史

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樓主 2020-06-25 14:08:23
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在前面的文章中,我們知道了基因是什么

基因和人的生老病死都緊密相關。

?我們明白了癌癥和腫瘤的關系:

癌癥=惡性腫瘤+血癌。腫瘤=良性腫瘤+惡性腫瘤

?同時,我們也知道了癌癥就是基因病

了解了癌癥就是基因病,也知道了基于基因突變為靶點的治療是靶向治療



?

  1. 基因是什么?

  2. 腫瘤就是癌癥嗎?NO!NO!NO!

  3. 基因和癌癥的關系?

  4. 什么是靶向治療?




EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC),使用吉非替尼和厄洛替尼的效果是非常好的,有很多患者使用了十來年也沒有發生耐藥。但是,還是有一部分的患者在一年左右就發生了耐藥,腫瘤再次反彈,這個時候該怎么辦呢?


其實,每個患者對吉非替尼、厄洛替尼(第一代藥物)產生耐藥性的原因不一定一樣,但是通過基因測序發現:其中有一多半的患者是因為EGFR出現了一個新的突變——T790M!也就是本來腫瘤細胞被靶向藥物約束著在,但是腫瘤細胞發展出了一個新的武器,原來的約束手段沒有辦法繼續困住腫瘤細胞了!


(這種稱為繼發性耐藥。一般來說,根本原因是腫瘤細胞突變率高所以一直在突變。靶向藥使用過程中,腫瘤細胞逐漸被殺死和控制,但是一旦其中某個腫瘤細胞產生了T790M突變之后無法被約束,獲得了生存優勢導致大量增殖,這就是耐藥了。一般CT檢查也可以看到本來縮小的腫瘤又變大。)


EGFR基因上的常見突變位點


于是,科學家們根據這個情況開發了新的EGFR抑制劑——阿法替尼(第二代藥物)。目的是為了抑制有T790M突變的腫瘤細胞,可惜的是第二代的藥物阿法替尼效果并不是太好,它是很強,可以抑制突變的EGFR,但是同時對正常的EGFR通路也有很強的抑制作用,它的藥物濃度還沒達到抑制T790M的時候就已經有了很強的副作用,這導致了患者無法平衡藥物劑量和頻率。于是,針對這個T790M,第二代藥物失敗了。


不過,我們的科學家從不氣餒,為了救治患者抗擊癌癥,科學家們明確目的:抑制EGFR 的T790M突變同時不影響正常的EGFR。多家巨型制藥公司展開競賽加緊開發出了新一代的EGFR抑制劑——奧西替尼(第三代藥物)!這個藥物在研發的時候叫做AZD9291,這個可能大家更熟悉。

目前,奧西替尼出色的效果和極少的毒副作用,已經由FDA加速批準,今年3月份的時候也獲得了中國CFDA的批準上市。

奧西替尼不只是能針對T790M,而且也能針對第一代藥物的位點L858R、19外顯子缺失等,所以理論上也可以直接用于一線,即需要等耐藥再使用。當然目前臨床上是先用一代藥物等出現T790M耐藥后再使用第三代藥物還是說直接使用第三代藥物,還沒有一個明確的定論。不過最新的臨床實驗顯示,直接一線使用奧西替尼的結果非常值得肯定,美國FDA也已授予奧西替尼用于一線治療轉移性EGFR突變非小的“突破性療法”的稱號。所以可能有一天,三代藥物奧西替尼會替代一代藥物吉非替尼、厄洛替尼。


? ? ? ? ? ?摘自:《癌癥·真相》——菠蘿·著


目前的研究發現,奧西替尼也并非一勞永逸,通過基因檢測發現:有一部分的患者在出現C797S突變。雖然奧西替尼的耐藥機制還沒有完全搞清楚,但是目前很多臨床實驗已經給出了一些解決方法——比如通過一代和三代的聯合用藥來進行控制。我們不用擔心,即使這幾代的藥物都沒有用了,我們還可以選擇傳統的化療、放療手段以及嘗試最新的免疫治療手段來對抗腫瘤。


EGFR基因信號通路圖


從EGFR突變肺癌的靶向治療史來看,我們和癌癥的抗爭是一個拉鋸戰,不過我們人類的科學家總有辦法逐步搞清楚相關的機制從而找到對應的策略,比如現在已經在開發第四代的EGFR靶向藥,其研發代號是EAI045。相信隨著科學技術的不斷進步以及科學家的努力,我們在癌癥治療戰役中一定會逐漸獲得上風!

類似EGFR基因的突變和對應的靶向藥,肺癌中也有相當一部分患者會出現ALK基因的突變,針對ALK基因突變,第一代的靶向藥物是克唑替尼,第二代的靶向藥物是色瑞替尼。


EGFR、ALK抑制劑的發展歷程


當然,我們這里只是從比較簡單的角度來解釋EGFR突變肺癌的靶向治療和耐藥,實際上耐藥機理是非常復雜的。比如先天性耐藥、繼發性耐藥;繼發性耐藥又包括下游通路激活、旁路激活等。那么如何來發現這些耐藥基因突變是否發生呢?細心的讀者會應該會發現檢測耐藥突變發生的方式——基因檢測! 那么問題來了,什么是基因檢測呢?基因檢測有哪些手段? 如何做基因檢測呢?基因檢測有哪些作用,局限性又有哪些?我們將在后續的文章中為您呈現!


向奮戰在抗癌一線的科學工作者致敬!





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