張磊:中國生物藥的差距不是一點點

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樓主 2020-05-20 09:04:44
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張磊博士


前FDA審評專家

Biologicure Consulting Ltd. 合伙人


張博士是美國FDA 單克隆抗體生物藥部審評專家和腫瘤生物藥審評部審評專家。 在獲得醫學/免疫學博士學位后, 張博士在美國疾病控制中心做過三年免疫學研究, 然后進入FDA單克隆抗體生物藥部作為審評官工作五年,后轉入腫瘤生物藥審評部工作約兩年,然后加入美國生物制藥咨詢集團作為資深顧問。在中國曾任泰格醫藥等多家公司首席醫學家。 張博士對生物藥的研發,打造滿足美國歐州標準的生產工藝,高標準的建廠,藥物的篩選,藥理和毒理的測試及其實驗方法,在新藥的臨床研究方面有豐富的經驗和見解。現為Biologicure Consulting Ltd. 合伙人,博濟醫藥首席科學家。


同寫意將于6月3-4日舉辦中國在研藥品的FDA法規注冊之路論壇,屆時,張磊博士與多位FDA專家一道做主題報告,敬請關注。




博士畢業后,我在美國疾病控制中心做免疫學博士后研究,準備將來做教授。當然,美國教授的競爭非常激烈,尤其是在發達地區。偶然看到《科學》雜志上FDA在招人,廣告寫著“這是一個很好的職位,讓你對你所學多年的知識在實際應用上有很好的理解。”我就打了一個電話過去,跟我后來的老板聊了兩個小時免疫學的問題。他說,你過來做一個報告,我看一看。我說,但我還想做教授。他說,忘掉教授吧,只要在FDA工作三五年,所有美國藥企的大門統統會對你敞開。而且,我們的工作直接造福于人類。后來,我去做了兩個報告,大家都說很好。不到一個月的時間,這份工作就定下來了。這是至今我偶然選擇的最正確的路。我在FDA審藥差不多七年,待過兩個部門,單克隆抗體生物藥部和腫瘤生物藥審評部。

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我在FDA的幾年是單抗從無到有,再到瘋狂發展的階段,很多指導原則和體系的構建都是在那個時候出來的。2006-2007,全球生物藥最火,資本最多,投資熱情高漲。很多人都認為,中國生物藥會迎來一個蓬勃發展的時期,也會有越來越多的生物藥去美國申報。在華盛頓,中國政府的招商團一波接一波地去,報紙都會報道,中國政府也非常重視,生物園區遍地開花。我在那個時候離開FDA,可以說是感受到了祖國的召喚。我回來就是想幫助中國醫藥企業把做藥的標準提高。國內生物藥和國外差距非常大,路還很長。

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在美國FDA的一整套標準之下,中國的短板還是很明顯的。大家都在喊做創新藥,其實連基本功都沒做扎實。特別是生產工藝、質量控制這一塊,壓根就沒有往真正的高水平上做。就算到美國做臨床試驗,也是需要FDA批準的,我們的差距不是一點點。



Q&A


寫意君=寫

張磊博士=張


國際注冊的難點是什么?

張:難點仍然是生產、質量、工藝,申報被美國FDA拒絕,90%—95%的問題都在于此。

新藥申報被拒絕的原因并不是生產質量工藝。比如中國新藥去美國注冊的話,大家可能更多關注的還是臨床怎么過。

張:新藥在FDA被拒都不是生產工藝的問題,但這是對美國大藥廠來說的,大藥廠CMC人員是核心制藥團隊,以他們的工作量和工作扎實的程度,中國差距很大。

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美國的中小藥企在Ⅱ期臨床時因CMC問題被FDA 擋住臨床試驗的不少(clinical hold),就是因為它的生產工藝達不到要求。中國、印度、巴西等發展中國家,報很多仿制藥到美國去,看起來化學成分非常清晰的,生產工藝也做到與原研質量標準一樣,但就是通不過,因為有幾個很明確的指標在那,比如雜質,1‰-0.5‰的雜質體都要去鑒定是什么結構?對安全性有什么影響?怎樣調控?我們少有做過這方面的工作。

EP里面對雜質的要求似乎更嚴格一些。

張:歐洲的各種標準都偏低。這個標準不是雜質,雜質的標準都是ICH的標準。美國跟歐洲其實是接軌的,基本上互相認可。生產質量調控不光是雜質的問題,還有方法、生產工藝是否合理、是否真正做到GMP要求等問題,還有臨床試驗的問題。做仿制藥,美國要求與原研藥臨床上沒有差異,你就要證明療效一樣,對比兩個藥,臨床試驗的程度和廣度和所需的樣本量等很多標準歐洲都要低一些,所以FDA是金標準。

對雜質的要求已經成為我們去FDA申報的障礙了?

張:這不是FDA的審評標準,應該說,藥的雜質做到了原研藥的水平,或者某個中間體、異構體能夠純化到什么程度,這是一定要做到的,但為什么能做到,到美國還報不了?道理很簡單,FDA所要看到的不是某一個參數做到什么程度,還要看真個體系,能否保證你一直穩定地在這個水平上。它看的可不是一個批次,一點樣品做好是容易的,而穩定是難的,GMP就是要保證不是某一兩次你做到了,而是持續不斷地做到。很多藥的問題不是做不做得到,而是能做多久。

國內是小試一到三批,中試三批,然后就可以申報了。美國的要求是?

張:美國對批次沒要求,但是藥廠會做很多批,因為沒有做夠一定的批次,是得不到可靠數據的。從統計學的角度,幾個樣本能做出什么統計結論來?很多東西是說不清楚的。包括質量標準的設置,都是根據統計得出。因此,在美國可以報三批,但做過的遠遠不止三批,可能要十倍二十倍。

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我做過審計,FDA不可能審查這么多批次,但我們首先是要藥廠所有批次的清單,從建廠到至今,這個藥一共做了多少批,然后從前面和中間去選,而不是光看最后那三批。

在做國際多中心臨床時,Ⅲ期可能會讓中國介入,Ⅰ期卻不能,為什么?

張:其實在中國做臨床試驗是有門檻的。首先,臨床前期和安評必須在CFDA有證書備案機構的才能做。有資質的只有中國的安評中心,國外沒有,只能在中國做。 少讓外國來中國做I期臨床也是保護國人。 但是我感到十分不理解的是,外國藥企卻可在中國做風險巨大(美國FDA都沒批準的)I 期CAR-T, or TCR- T 細胞治療人體臨床試驗,無需CFDA或衛生部批準(只需認識幾個醫院的醫生)。 此類細胞治療需病毒類載體對細胞進行遺傳改造,是高風險試驗。 這種監管漏洞都被我美國的同事擔憂。

您怎樣看待臨床試驗中人種差異的問題?

張:人種差異肯定是有,人的個體差異本來就有。其實,在美國任何藥獲批都只有一部分人獲益的,因為對相當一部分人是沒有效果的。現在普遍認為這種差距跟人和人的差異相關。而人種之間的差距可能更大。所以,白種人用得很好的藥,亞洲人不做臨床試驗就用肯定是不行的。

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現在流行的細胞治療,有些基因和抗原的表達在白種人體內可以占到30%—40%,中國人只有5%,還是有很大差異的。但不是所有藥都這樣,比如阿司匹林在對于白種人、黑種人和黃種人的作用區別不大。因此,人種差異問題在靶向藥上表現會更加明顯。

您在給國內企業做顧問的過程中,發現哪部分與美國差距最大?

張:其實都差。但CMC特別明顯,其他是因為沒有去美國做過,所以差距還沒有顯現。臨床試驗差距也很大。舉個例子,臨床試驗方案是臨床的靈魂,特別是Ⅲ期或者是晚Ⅱ期的方案,包含著藥廠需要以什么樣的途徑把藥的有效性展現出來。在美國一般是10個人左右的團隊,包括臨床試驗專家和研發人員等,有時還是VP帶隊。方案寫完后要反復論證、溝通、修改,平均九個月才出方案。拿到中國來,也不會讓臨床醫生改,除非涉及到倫理問題。中國企業做一個方案兩周到一個月,問題一大堆也照做。“722”后撤回那么多申報資料,毫無疑問是臨床試驗方案本身存在問題,里面一定還涉及到臨床資料造假等一系列的問題。

FDA的什么理念給了您較大影響?

張:我覺得FDA最重視科學性。雖然有很多指導原則,但是審藥時多糾結于科學問題。從FDA對審評員的挑選也能看出來。比如單克隆抗體的審評員,首先,這個人一定是很好的免疫學家。不僅要有免疫學博士學位,還要考核他做過的研究,發表的文章,確信是免疫行業里的專家,才能招去做審評。

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因為,審評這件事最終都落實到科學問題,科學日新月異,對藥的機理都不理解,拿法規的空架子去套,會出大問題。

FDA的科學家和科研機構的有什么區別?

張:在大學或研究機構做的是最基礎的研究,在FDA,如何做成藥,這里涉及到生產工藝,安評、合成、臨床試驗等方方面面,整個視角是完全不一樣的。所以,在FDA長時間工作過的人看過那么多藥的成與敗,會對能否成藥非常敏感。而基礎科學家看項目遠沒有這樣的眼光。另外,我在FDA最寶貴的經歷是做CMC這部分的審評,因為90%的數據是核心機密,完全不能公布,哪里都查不到,這個學習機會幫我對藥有更完整的判斷。

到目前,最遺憾的事情是什么?

張:回國本想幫中國藥企,但目前為止,還沒有幫一個企業成功把藥送去FDA。只在理念上、技術上、生產工藝的某些環節,當然,最多的還是在臨床試驗上幫了一些忙。花了很多的時間,幫助大家設計整理臨床試驗方案。



會訊

中國在研藥品的FDA法規注冊之路?6.3-4 蘇州

藥物研發項目的估值 6.24-25 北京



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